Site Loader

2.1.Kajian PustakaSekitarhampir 50 tahun yang lalu, Leonard Hayflick dan temannya yang bernama PaulMoorhead menemukan bahwa sel normal manusia mempunyai kapasitas yang terbatasuntuk membelah, di mana sel berhenti tumbuh, membesar,dan mengalami kematian (senescence).Hayflick dan Moorhead melakukan eksperimen dengan melakukan kultur sel manusia, yang hasilnya menunjukkanbahwa  terdapat suatu mekanisme yangberperan sebagai “biological clock” di mana saat biological clock  ini mencapai batasnya,  maka sel akan berhenti membelah dan akan mengalami kematian. Biological clocktersebut yang saat ini diketahui sebagai telomer yang memendek.

Studi terhadapreplikasi dan kematian sel menjadi informasi penting dalam perkembangan studiterhadap penuaan (aging), dan tidak kalah pentingnya dalam perkembanganstudi terhadap onkologi sebagai kebalikan dari penuaan, yaitu sel yang  imortal atau terus menerus membelah (1,4,10). Padatahun 1930 akhir, Muller dan McClintock melakukan pengamatan terhadap ujungdari kromosom sel dengan menggunakan pendekatan sitogenetik. Muller danMcClintock mengamati bahwa pada ujung kromosom terdapat suatu properti khususyang melindungi ujung kromosom untuk mencegah terjadinya fusi antar ujungkromosom. Penelitian terus berkembang hingga saat ini diketahui bahwa propertiyang melindungi ujung kromosom merupakan suatu susunan DNA berulang denganprotein-protein terkait. Susunan basa berulang tersebut dikenal dengan namatelomer. Telomer adalah sekuens DNA berulang (tandem repeat) dengan susunan TTAGGG pada ujung kromosom. Panjangtelomere dapat mencapai 15.

000bp dan berbeda-beda pada setiap sel. Telomerberikatan dengan protein-protein yang berfungsi untuk menjaga dan meregulasistruktur yang unik (2,4).Telomerterlibat pada beberapa fungsi biologis yang esensial. Telomer berperan untukmenjaga kromosom dari kerusakan karena telomere berperan sebagai tutup (cap) pada ujung kromosom, fusi antarujung kromosom, dan pengenalan terhadap kerusakan DNA, berkontribusi dalamfungsi kromosom dalam inti sel, berpartisipasi dalam regulasi ekspresi gen, danberperan sebagai “molecular clock” yang mengkontrol kemampuan replikasi sel danpermulaan senescence (2,4).

 Ujungtelomere sendiri terdiri dari 300bp singlestranded yang membentuk T-loop untuk menstabilkan kondisi telomere danmencegah ujung telomere untuk dikenali sebagai break point. Pada T-loop tersebut terdapat 6 protein yang disebutsebagai kompleks shelterin daritelomere, yaitu protein TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1, dan RAP1. Ujung telomereyang membentuk T-loop akan terbuka pada setiap proses replikasi, kemudianmenutup kembali saat proses replikasi/pembelahan sel selesai (1).

 Padasetiap kali proses pembelahan sel, telomere akan kehilangan sekuensnya (umumnya25-200bp pada setiap pembelahan) yang disebabkan oleh end replication problem. Saat telomere sudah sangat pendek,kromosom mencapai “critical length”dan tidak dapat berreplikasi lagi hingga terjadi kematian sel (senescence) (2). Seldapat terhindar dari senescence dengan inaktivasi dari gen yang berperandalam siklus sel untuk terus membelah, seperti p53, juga dengan mempertahankanpanjang telomer agar pembelahan dapat tetap terjadi, di kebanyakan kasus denganmengaktivasi enzim telomerase, hingga sel dapat membelah tanpa terbatas danmenjadi imortal (4).   Gambar2.

  Mekanisme end replication problem.Sumber:  Cong et al. Human telomerase and itsregulation. Microbiol and Molecular Biology Reviews (4).            Telomerase, juga disebut sebagai telomere terminal transferase, adalahenzim yang terdiri dari protein dan subunit RNA yang berperan dalam elongasikromosom (khususnya pada bagian telomere). Telomerase ditemukan pada fetal tissues, adult germ cells,dan seltumor.

Enzim telomerase pertama kali ditemukan pada Tetrahymena thermophilapada tahun 1985. Aktivitas telomerase umumnya tidak ditemukan pada kebanyak selsomatik normal tetapi ditemukan pada 90% sel kanker dan sel imortal yangdibiakkan secara in vitro. Telomerase terdiri dari dua komponen utama,yaitu RNA fungsional (pada manusia disebut hTR atau hTERC), yang berperansebagai template untuk sintesis DNA telomer. Komponen lainnya adalah proteinkatalitik (hTERT) dengan aktivitas reverse transcriptase. hTRdiekspresikan di semua jaringan tanpa dipengaruhi aktivitas telomerase. Danpada sel kanker hTR diekspresikan lima kali lebih tinggi daripada sel normal.Berbanding terbalik, ekspresi hTERT diperkirakan  kurang dari 1 sampai dengan 5 kopi padasetiap sel, dan berkaitan erat dengan aktivitas enzim telomerase. hTERT umumnyaditekan pada sel normal dan di-upregulated pada sel imortal, yangmenunjukkan bahwa hTERT sebagai penentu utama untuk aktivitas enzim.

Beberapastudi belakangan ini menunjukkan bahwa mekanisme telomerase saja cukup untuksel menjadi imortal dan berbelok dari jalur senescence (3, 4, 6, 7, 8).            Gen hTERT terdiri dari 16 ekson dan15 intron dengan pemanjangan lebih dari 40kb. Gen hTERT diptong (splicing)berbeda-beda dan beberapa transkrip dideteksi pada sel manusia.Transkrip-transkrip tersebut diekspresikan selama masa perkembangan manusiapada jaringan yang bersifat age-dependent, tetapi hanya hTERT yanglengkap yang berperan dalam aktivitas telomerase (4, 6, 12, 13).            Gen hTERT banyak diamplifikasi padasel tumor. Hal ini mengindikasikan peningkatan jumlah hTERT mungkinberkontribusi pada upregulation telomerase. Peningkatan amplifikasihTERT ini juga masih diperkirakan lebih disebabkan oleh karena jumlah kromosomyang membawa gen hTERT meningkat dibandingkan karena peningkatan amplifikasinya(4, 7, 8, 12, 13).

 Genc-myc adalah gen onkogenik yang mempromosikan proloferasi, pertumbuhan,dan apoptosis sel. Perubahan pada struktur gen c-myc menyebabkanekspresi yang berkaitan dengan kanker. Kelompok gen myc mengkodekanfaktor transkripsi yang berisi domain aktivasi pada ujung N dan C domain bHLHZ(basic helx loop helix zipper). Target gen dari transkirpsi faktor mycmeliputi berbagai fungsi selular, seperti yang terlibat pada siklus sel,pertumbuhan sel, diferensiasi sel, dan waktu hidup sel. c-Myc juga memiliki kemampuan untuk aktivasi ekspresigen hTERT dan aktivitas telomerase yang juga mungkin berkontribusi padatransformasi dan imortalisasi sel terkait c-myc (4, 12, 13).   2.2  Kerangka PemikiranFungsidan peranan telomer pada pembelahan sel diketahui dapat berpengaruh padapenuaan ataupun sebaliknya berpengaruh pada imortalisasi sel yang berhubungandengan penyakit kanker.

  Kemampuanmenjaga dan mempertahankan panjang telomer membuat sel dapat melewati tahapan senescencedan  melakukan proliferasi tidakterbatas. Panjang telomer dapat dipertahankan akibat adanya aktivitas darienzim telomerase, yang mana seharusnya tidak terdeteksi pada sel somatik secaranormal. Perantelomer tidak dapat lepas dari telomerase. Jika telomerase yang seharusnyaterdeteksi dalam jumlah yang sangat kecil, menunjukkan adanya penginkatanjumlah, maka dapat dicurigai adanya peningkatan resiko terhadap penyakitkanker.

Selain sebagai informasi resiko, jika aktivitas teloemrase terbuktimeningkat pada penderita kanker maka diharapkan pengembangan terpai kankerdengan target  telomerase.

Post Author: admin

x

Hi!
I'm Dora!

Would you like to get a custom essay? How about receiving a customized one?

Check it out